2021年發(fā)表于《合成化學(xué)》的論文《奈韋拉平的制備工藝》，對(duì)抗艾滋病藥物奈韋拉平的連續(xù)化合成進(jìn)行了研究。該研究采用歐世盛的全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀為實(shí)驗(yàn)裝備，以中間體Ⅰ和環(huán)丙胺為起始原料，通過(guò)連續(xù)化技術(shù)研究其氨化和環(huán)化新工藝，獲得合成條件，為后續(xù)的實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

H-Flow全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀

H-Flow基于微反應(yīng)加氫技術(shù)，將高純氫氣與連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)物在裝有催化劑的微填充柱內(nèi)混合并發(fā)生反應(yīng)，結(jié)合全流程自動(dòng)控制、在線實(shí)時(shí)檢測(cè)、樣品自動(dòng)采集功能讓加氫反應(yīng)從此變得安全、高效、節(jié)能。本儀器適用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)加氫工藝開(kāi)發(fā)及催化劑快速篩選，同時(shí)，高通量版可實(shí)現(xiàn)通風(fēng)櫥內(nèi)加氫產(chǎn)品公斤級(jí)定制生產(chǎn)。

01 氫源靈活：

可與氫氣鋼瓶直接連接，也可選配高壓高純氫氣發(fā)生器。

02 過(guò)程強(qiáng)化:

整個(gè)加氫過(guò)程全流程控制，避免批次間差異。加氫過(guò)程強(qiáng)化，反應(yīng)時(shí)間縮短至3min內(nèi)。

03 一機(jī)多用:

可實(shí)現(xiàn)條件篩選mg和g級(jí)產(chǎn)品制備及催化劑壽命評(píng)價(jià)，高通量版本可實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)產(chǎn)品制備。

04 本質(zhì)安全:

反應(yīng)器體積小，裝置具有本質(zhì)安全屬性。設(shè)備體積小，可放置在通風(fēng)櫥內(nèi)工作。

05 應(yīng)用廣泛:

200℃反應(yīng)溫度和10MPa系統(tǒng)工作壓力，適合廣泛的加氫應(yīng)用。

研究亮點(diǎn)及意義

采用連續(xù)化微通道反應(yīng)技術(shù)，替代傳統(tǒng)間歇式釜式反應(yīng)，解決了奈韋拉平生產(chǎn)中胺化、環(huán)化等危險(xiǎn)工藝的溫度失控風(fēng)險(xiǎn)，提升了工藝安全性。工藝參數(shù)優(yōu)化明確，反應(yīng)條件溫和可控，壓力影響可忽略，為工業(yè)化放大提供清晰指導(dǎo)。

連續(xù)化生產(chǎn)模式大幅提升生產(chǎn)效率，降低人工干預(yù)，減少傳統(tǒng)釜式反應(yīng)的批次差異，保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。該研究也豐富了微通道反應(yīng)器在醫(yī)藥中間體及藥物合成中危險(xiǎn)工藝的應(yīng)用案例，為強(qiáng)放熱、高溫高壓反應(yīng)的連續(xù)化技術(shù)提供參考。

導(dǎo)圖

實(shí)驗(yàn)方法

>>>> 儀器與試劑

儀器主要采用 XRC-1 型熔點(diǎn)儀、Brucker AC400（400 MHz）型核磁共振儀、1260 型高效液相色譜儀，為實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的檢測(cè)與分析提供精準(zhǔn)支撐。主要反應(yīng)設(shè)備為歐世盛微反應(yīng)加氫儀。

試劑包括2-氯煙酸、2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、環(huán)丙胺、CHCl?、乙醇等。

>>>> 反應(yīng)流程

中間體Ⅰ合成：以2-氯煙酸和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為起始原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下經(jīng)溶解、低溫滴加羰基二咪唑、分段保溫反應(yīng)、洗滌、濃縮、結(jié)晶、真空干燥等步驟制得中間體Ⅰ，收率 95%，純度 99.76%。

中間體Ⅱ合成：將中間體Ⅰ與環(huán)丙胺溶于CHCl?，在裝填負(fù)載型固體堿顆粒的全自動(dòng)微通道反應(yīng)器中，經(jīng)氨化反應(yīng)、洗滌、干燥后制得，純度不低于 99%，直接用于下一步反應(yīng)。

奈韋拉平制備：中間體Ⅱ在裝填負(fù)載型固體堿顆粒的微通道反應(yīng)器中經(jīng)環(huán)化反應(yīng)，再經(jīng)洗滌、干燥脫色、濃縮、乙醇重結(jié)晶得到成品，連續(xù)兩步反應(yīng)收率 90%，HPLC 純度不低于 99.7% 。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

>>>> 中間體Ⅱ制備的影響因素

氮?dú)饬魉伲?5 mL/min 為zuiyou條件，低于 20 mL/min 時(shí)氣化效果不佳、反應(yīng)停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)雜質(zhì)升高；高于 30 mL/min 時(shí)反應(yīng)時(shí)間變短。

反應(yīng)溫度：90℃（微通道反應(yīng)器的溫控范圍 ± 1 ℃以內(nèi)）反應(yīng)效果佳，低于 90℃原料轉(zhuǎn)化不好（70℃時(shí)未轉(zhuǎn)化原料達(dá) 37.63%）；高于 90℃則雜質(zhì)增加，加劇設(shè)備腐蝕。

摩爾配比：n（中間體Ⅰ）/n（環(huán)丙胺）= 1 / 1.2 時(shí)zuiyou，此時(shí)原料殘留少（0.26%）、產(chǎn)物純度高（99.27%），且兼具經(jīng)濟(jì)性。

>>>> 奈韋拉平制備的影響因素

核心影響因素為反應(yīng)溫度。90℃時(shí)中間體Ⅱ轉(zhuǎn)化率極低（殘留 73.21%），需多次循環(huán)反應(yīng)，生產(chǎn)效率低；100℃時(shí)仍有 21.36% 的中間體 II 未轉(zhuǎn)化，需 1 次循環(huán)達(dá)標(biāo)；110℃時(shí)原料轉(zhuǎn)化不好（中間體Ⅱ殘留 0.19%），產(chǎn)物純度 99.12%，符合工藝要求；120℃時(shí)雖轉(zhuǎn)化率略有提升，但雜質(zhì)增加，且對(duì)設(shè)備要求更高，無(wú)實(shí)際優(yōu)勢(shì)。

研究結(jié)論

以中間體Ⅰ和環(huán)丙胺為原料，在全自動(dòng)微通道反應(yīng)器內(nèi)實(shí)現(xiàn)了公斤級(jí)中間體Ⅱ和奈韋拉平的連續(xù)生產(chǎn)研究，反應(yīng)效果較好，優(yōu)于釜式反應(yīng)器的結(jié)果，為以后工業(yè)化做好了技術(shù)儲(chǔ)備。

中間體Ⅱ的反應(yīng)條件最終選擇在 90℃，液相流速 5 mL /min，氣相流速 25 mL /min，負(fù)載型固體堿為催化劑；奈韋拉平反應(yīng)條件最終選擇在 110 ℃，液相流速 5 mL /min，氣相流速 25 mL /min，負(fù)載型固體超qiang堿為催化劑，奈韋拉平的轉(zhuǎn)化率和選擇性符合工藝要求。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，壓力對(duì)微通道反應(yīng)的影響較小，可以忽略不計(jì)，故中間體Ⅱ和奈韋拉平步驟的壓力都選擇在 1 MPa。以二氯煙酸為起始原料，經(jīng)中間體Ⅰ和中間體Ⅱ得到奈韋拉平，總收率達(dá)到 85.5%。

主要圖表

Scheme 1. 合成路線圖

表 1. 氮?dú)饬魉賹?duì)合成中間體 II 的影響

表 2. 溫度對(duì)合成中間體 II 的影響

表 3. 摩爾比對(duì)合成中間體 II 的影響

表 4. 反應(yīng)溫度對(duì)合成奈韋拉平的影響

參考文獻(xiàn)

馬良秀，左 慧，徐 峰．奈韋拉平的制備工藝［J］．合成化學(xué)，2021，29(3) : 236－240．